母乳性黃疸的診斷和治療（超全總結）

新生兒高膽紅素血癥作爲新生兒最常見的疾病之一，可見於幾乎全部的早產兒及2/3的健康足月兒，多數臨牀隨機研究證實，圍生期因素、感染性因素、母乳性黃疸(breast milk jaundice)及ABO血型溶血爲其主要危險因素，由於其發病率高、危害性大，引起了社會的普遍關注。

新生兒高膽紅素血癥作爲新生兒最常見的疾病之一，可見於幾乎全部的早產兒及2/3的健康足月兒，多數臨牀隨機研究證實，圍生期因素、感染性因素、母乳性黃疸(breast milk jaundice)及ABO血型溶血爲其主要危險因素，由於其發病率高、危害性大，引起了社會的普遍關注。

臨牀上，隨着人們對母嬰健康意識的不斷提高，母乳餵養因其營養全面、免疫強化及利於培養親子關係等優點逐漸得到了推廣，然而，隨之而來的是母乳性黃疸的發病率呈逐年上升趨勢，並已成爲新生兒高膽紅素血癥的首要危險因素。雖然母乳性黃疸多數預後較好，嚴重者才需治療，且隨着新藥、新技術的引入亦改善了其預後，但仍有研究顯示母乳性黃疸有導致輕微中樞神經系統損害的潛在危險。因此，防治黃疸的同時又要確保母乳餵養的成功成爲臨牀診療方面的熱點之一。本文就目前國內外對母乳性黃疸的綜合診療研究進行綜述。

一、母乳性黃疸的定義和分型

母乳性黃疸於1963年首次由Newman報道，是指發生在健康母乳餵養兒(多爲足月兒)中的一種常見的以未結合膽紅素(UCB)升高爲主的高膽紅素血癥，其發生率佔出生4～7天新生兒黃疸的49.25%。根據不同的發病學說和發病時間，臨牀上母乳性黃疸可分爲早髮型及遲髮型兩類。

1.早髮型母乳性黃疸 發生時間與生理性黃疸相似，即生後母乳餵養2～3天時出現，4～7天達高峯。患兒一般情況好，無溶血或貧血表現，血遊離膽紅素峯值一般爲205～342μmol/L，黃疸消退時間晚於生理性黃疸。母親缺乏餵哺技巧的知識、乳房腫脹、乳頭皸裂、新生兒無效吸吮、生後短時間內母乳量有限等因素均可導致新生兒處於飢餓、脫水和營養缺乏狀態，使胎糞排出延遲，腸肝循環增加，從而引起新生兒高膽紅素血癥。該型黃疸嚴重者可能導致新生兒膽紅素腦病。

2.遲髮型母乳性黃疸 多於生後母乳餵養6～9天出現，可緊接生理性黃疸發生，亦可在生理性黃疸減輕後再次加重。黃疸多以輕、中度多見，重度較少見，患兒多數一般情況良好，無明顯臨牀症狀，但血遊離膽紅素峯值超過生理範圍。該型黃疸持續時間可達4～12周。該型預後良好，很少有可能引起新生兒膽紅素腦病。

二、母乳性黃疸的發病機制

目前母乳性黃疸的發病機制尚未完全闡明，根據新生兒黃疸的發生機制，可以推測新生兒母乳性黃疸與母乳本身的成分及與母乳餵養新生兒自身存在的原因有關。目前認爲，母乳性黃疸的發病機制主要是新生兒膽紅素腸肝循環增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)活性異常等學說。

1.新生兒膽紅素腸肝循環增加學說 近年來的研究顯示，β-葡萄糖醛酸酐酶(β-GD)在母乳性黃疸的發生過程中作用顯著。β-GD是一種富含於新生兒小腸內的溶酶體性水解酶，新生兒的β-GD主要來自於母乳，它的主要作用是分解膽紅素-葡萄糖醛酸酯鏈產生UCB。當母乳餵養時，新生兒攝入量及次數的不足可導致腸蠕動減慢，胎便排泄延遲，UCB腸肝循環增加而引發黃疸。此外，腸道中的乳酸桿菌、腸球菌等的主要作用是轉化結合膽紅素爲尿膽原及其氧化物。產生的尿膽原及其氧化物，大部分可隨糞便排出，小部分則參與膽紅素腸肝循環。母乳餵養兒腸道中的雙歧桿菌佔絕對優勢，但其恰恰缺乏轉化結合膽紅素爲尿膽原的菌羣。又因爲新生兒小腸中β-GD含量多且活性高，使腸肝循環的負擔增加，發生高膽紅素血癥。

活性異常學說最新的研究證實，UGT的基因突變與母乳性黃疸的發生有關。尿苷葡萄糖醛酸基轉移酶UGT的基因編碼區發生突變，可以導致UGT的結構發生異常，從而使酶的催化結合反應能力降低或缺失。有學者研究顯示，新生兒出現位於UGT1A1基因編碼區的211GA或AA核苷酸的突變更容易發生早髮型母乳性黃疸。但目前關於UGT的研究尚處於起步階段，仍待進一步論證。

三、母乳性黃疸的診斷和鑑別診斷

由於目前母乳性黃疸的發病機制尚未完全明確，故缺乏特異的實驗室指標確診。因此，首先需要除外感染性、溶血性、免疫性等多種因素方能考慮診斷母乳性黃疸。根據其臨牀特點，診斷標準主要包括：

①患兒多爲足月兒，純母乳餵養或母乳餵養爲主。

②黃疸出現於生理性黃疸期，血清遊離膽紅素>220.6μmol/L(12.9mg/dl);或黃疸遷延不退，超過生理性黃疸期限仍有黃疸，血清總膽紅素>34.2μmol/L(2mg/dl)。

③完善總血清膽紅素、結合膽紅素、患兒的血常規、網織紅細胞、直接Coomb試驗、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)、肝功能、甲狀腺功能檢查，檢測孕母的甲、乙、丙肝抗體，血清TORCH，同時檢測母、嬰血型等，除外可能引起病理性黃疸的其他病因。

④患兒一般情況好，精神食慾正常，生長髮育良好。

⑤暫停母乳餵養48～72小時後，黃疸明顯消退，血膽紅素迅速下降30%～50%，恢復母乳餵養後黃疸再次加重。

早髮型母乳性黃疸應注意與以下疾病相鑑別：

①生理性黃疸：最多見，患兒一般情況好，無感染、溶血、貧血等表現，血膽紅素水平在生理性黃疸範圍內。

②頭顱血腫及其他部位皮下出血：主要依靠所見的血腫與早髮型母乳性黃疸相鑑別。

③ABO血型不合：黃疸可在生後24小時內出現，進展迅速，血遊離膽紅素超過生理範圍，主要發生於母親O型血，患兒A或B型血，可伴有貧血，網織紅細胞比例上升，直、間接Coombs試驗陽性可予鑑別。

④新生兒敗血症：常見精神欠佳、吃奶差或拒食、黃疸加重等，黃疸可爲其惟一表現，病史中常有胎膜早破、羊水污染、孕母發熱或局部感染史，實驗室檢查白細胞計數及分類可明顯增高或顯著，血培養、局部感染竈分泌物培養和塗片找細菌，既可作診斷又可作治療參考。

⑤G6PD缺陷症：我國兩廣地區發病率高，黃疸出現及高峯時間與早髮型母乳性黃疸大致相同，但前者易出現核黃疸，可出現急性溶血，部分患兒有家族史，實驗室檢查紅細胞形態和網織紅細胞異常，G6PD測定值低可予鑑別。

⑥半乳糖血症：爲常染色體隱性遺傳病。主要由半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺陷所致血半乳糖濃度增高。臨牀表現與早髮型母乳性黃疸類似，但生後4～6天即可出現肝大、脾大、嘔吐、腹瀉、精神差、體重不增或下降，如不停止餵奶病情可迅速加重合並感染而死亡。慢性者有肝、腎損害，白內障，智力低下。此症通過篩查或尿還原糖試驗或酶活性測定可與早髮型母乳性黃疸鑑別。

⑦Crigler-Najjar(克里格勒-納賈爾)綜合徵Ⅰ：本病爲常染色體隱性遺傳，黃疸較母乳性黃疸出現早且重，生後l～2天即可出現黃疸，短期內血清膽紅素可達256.5～598.5μmol/L(15～35mg/dl)，並持續存在。通常需換血，常於1周內死亡，倖存者也有嚴重的共濟失調等神經損害後遺症。

遲髮型母乳性黃疸主要應與以下疾病相鑑別：

①嬰兒肝炎綜合徵：大多因病毒通過胎盤傳給胎兒或通過產道被感染。以乙肝、鉅細胞病毒等多見，其他如風疹、單純皰疹、柯薩奇等病毒以及弓形蟲、梅毒等。起病隱匿，可在數天或3～4周漸見黃疸，可表現爲黃疸持續不退或退而復現，可同時伴有嘔吐、畏食、體重不增甚至下降，肝臟輕或中度腫大，肝功能異常，TORCH陽性或病毒分離檢查可予鑑別。

②甲狀腺功能減低症：可無特異臨牀表現，部分患兒因肌張力低、腸蠕動慢導致胎便排出延遲，膽紅素腸肝循環增加而加重黃疸，新生兒甲狀腺功能減低篩查或甲狀腺功能檢查可予鑑別。

四、母乳性黃疸的治療和預防

1.母乳性黃疸的治療母乳性黃疸多數預後良好，發生膽紅素腦病的可能性較低，故確診後多數輕症患兒無需特殊治療。但由於膽紅素具有神經毒性作用，故需密切監測患兒的黃疸程度，防止膽紅素水平過高引起膽紅素腦病。

(1)調整母乳餵養母乳性黃疸與母乳餵養密切相關。美國兒科學會及其他一些研究認爲，母乳餵養作爲嬰兒的最佳餵養方式，需要消除母親對於母乳性黃疸的恐懼，儘量鼓勵和教育母親進行正確的母乳餵養，而非單純的停止母乳餵養。美國兒科研究院建議輕、中度黃疸的患兒應該繼續給予母乳餵養。對於早髮型母乳性黃疸，由於母乳餵養不足導致熱卡攝入不足和脫水可增加黃疸的嚴重程度，故增加餵哺的頻率可減少嚴重高膽紅素血癥的發生率。美國兒科學會最新新生兒黃疸診療指南中提到，對於健康的足月兒或接近足月兒，應鼓勵和促進有效的母乳餵養。在生後前幾天內，臨牀醫師應鼓勵母親餵哺孩子至少8～12次/天。同時明確反對對無脫水存在的母乳餵養患兒額外補充水分和葡萄糖，認爲對於黃疸的消退毫無益處。對於遲髮型母乳性黃疸，過去主要爲暫停母乳，但在2001年中華醫學會兒科學分會新生兒學組推薦的治療方案中，建議遲髮型母乳性黃疸血清膽紅素<257μmol/L(<15mg/dl)不需停哺乳，≥257μmol/L時暫停母乳3天，在停母乳期間，母親需定時吸奶。

(2)光照療法 光照治療是降低血清遊離膽紅素的最簡單且有效的方法，通常用於重度母乳性黃疸。(不同出生時齡的足月新生兒和不同胎齡或出生體重的早產兒黃疸干預標準請參閱《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》)。推薦標準光源以藍光最好(主峯波長爲425～475nm)，也可選擇白光(波長550～600nm)或綠光(波長510～530nm)。光療方法主要爲單面光療法、雙面光療法、毯式光纖黃疸治療法。時間分連續和間歇照射。間歇照射更爲合理，臨牀應用更爲廣泛。

(3)藥物治療 輕症患兒無需特殊的藥物治療，中、重症患兒治療可以同其他新生兒黃疸治療方案。目前常用於治療新生兒母乳性黃疸的藥物主要有：

①肝酶誘導劑，如苯巴比妥、尼可剎米，可以誘導肝細胞中葡萄糖醛酰轉移酶的活性增高，促進膽紅素的結合，增加肝臟膽紅素的清除。

②藥用炭、瓊脂、蒙脫石散等可阻斷膽紅素肝腸循環，減少膽紅素重吸收。

③微生態製劑如枯草桿菌二聯活菌顆粒、雙歧桿菌三聯活菌散、雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片等，可促進新生兒正常腸道菌羣的建立，加速腸道內膽紅素還原成尿膽原、糞膽原排出體外，並可降低糞便黏度，促進胃腸蠕動，有利於腸道中的膽紅素排出。

2.母乳性黃疸的預防 我國隨着愛嬰醫院的建立，母乳餵養得到廣泛推行，母乳性黃疸的發病率有增多趨勢。雖然母乳性黃疸的預後相對較好，但是仍然給家庭帶來經濟負擔，給母親哺乳帶來心理負擔，因此要積極預防母乳性黃疸的發生。目前的做法主要有：①早開奶：生後1小時內進行哺乳。②勤吸吮：生後第1日即需增加哺乳頻率，至少達到每日8～12次。③適當補充微生態製劑。④必要時監測膽紅素水平。

五、小結

母乳性黃疸的發病機制目前尚未完全明確，早期診斷、適當干預是降低母乳性黃疸及其危害的重要措施。但目前缺乏高敏感性和特異性的臨牀診斷指標，在實際臨牀工作中有一定難度。然而，隨着人們對母乳性黃疸發生、發展機制認識的不斷加深，相信母乳性黃疸的診斷方法也將更加具有特異性、治療更加具有針對性，也期待更爲有效預防母乳性黃疸的手段出現，將黃疸降低到最低程度，確保母乳餵養的順利進行。